مروری بر هورمون های بافت چربی و عملکرد آن ها در بدن

چکیده

 

بافت چربی به عنوان یک عضو درون ریز فعال شناخته شده که برخی از مواد تحت عنوان ادیپوکاین ها شامل لپتین، ادیپونکتین، ویسفاتین، رزیستین، امنتین و ... را ترشح می کند که در سطوح اتوکراین/پاراکراین و همچنین اندوکراین عمل می کنند. ادیپوکاین ها در تنظیم متابولیسم گلوکز و لیپید، هموستاز انرژی، تاز انرژی، رفتار تغذیه ای، حساسیت انسولین، التهاب، سیستم ایمنی، تولید بافت چربی، عملکرد عروق، انعقاد و ... شرکت می کنند. به طور مثال گفته شده هورمون لپتین به عنوان سنسور توده چربی عمل می کند و غلظت آن در گردش خون با ذخیره چربی بدن مرتبط است در نتیجه در چاقی تولید آن افزایش می یابد. بالعکس ادیپونکتین تنها ادیپوکاینی است که رابطه عکس با توده چربی بدن دارد و در هموستاز گلوکز و لیپید دخالت دارد. همچنین بیان شده که رزیستین می تواند به عنوان یک پیوند میان چاقی، دیابت و مقاومت به انسولین در نظر گرفته شود. هورمون ویسفاتین نیز با توانایی پیش التهابی و آنتی آپوپتوتیکی که دارد می تواند نقش مهمی در بیمار یهای التهابی و عفونی ایفا کند. از دیگر هورمون های بافت چربی امنتین است که به طور قابل توجهی منجر به کاهش پروتئین فاز حاد در سلول های اندوتلیال می گردد و از این رو می تواند به عنوان یک ادیپوکاین ضد التهابی در نظر گرفته شود. در نتیجه شناخت مکانیسم های زیر بنایی دخالت ادیپوکاین ها در چاقی، مقاومت به انسولین، التهاب و سایر بیماری ها اهمیت زیادی به جهت کاهش عوامل خطر و همچنین اقدامات درمانی دارد. بنابراین درک ما از پاتوژنز چاقی، عوارض متابولیک آن و همچنین اثرات متنوع ادیپوکاین های این بافت لازم و ضروری است. اذا هدف از این مطالعه مرور مختصری بر هورمون های بافت چربیو عملکرد آن ها در بدن می باشد.

روش کار: این مطالعه مروری با جست و جوی مقالات در پایگاه های اطلاعاتی SID ،‎Iranmedex ،‎google scholar ،‎pubmed با کلید واژه های لپتین، ادیپونکتین، ویسفاتین، رزیستین، امنتین و هورمون های بافت چربی انجام گردید و از بین مقالاتی که از سال 1996 تا 2015 به دست آمد 54 مقاله مورد بررسی قرار گرفت.

کلیدواژه ها: لپتین، ادیپونکتین، ویسفاتین، رزیستین، امنتین و هورمون های بافت چربی

مقدمه

 

بافت چوبی در ابتدا به عنوان یک مخزن منفعل برای ذخیره انرژی، شرکت در تنظیم ترموژنز (تولید حرارت) و عایق مکانیکی- حرارتی در نظر گرفته می شد، اما در حال حاضر این بافت علاوه بر موارد ذکر شده به عنوان تولید کننده و ترشح کننده انواع پپتید های بیواکتیو (که در مجموع ادیپوکاین ها نامیده می شود) شناخته شده است که در سطوح اتوکراین/ پاراکراین و همچنین اندوکرین عمل می کنند. ادیپوکاین ها در تنظیم گلوکز و متابولیسم لیپید، هموستاز انرژی، رفتار تغذیه ای، حساسیت انسولین، التهاب، سیستم ایمنی، تولید بافت چربی، عملکرد عروق یا انعقاد و ... شرکت می کنند. بافت چربی در واقع بزرگترین ارگان درون ریز بدن با ترشح صدها هورمون

و سایتوکاین است که فرآیند هایی را در سیستم عصبی مرکزی و محیطی تحت تاثیر قرار می دهند. همچنین این بافت انواعی از هورمون های پیش التهابی و ضد التهابی شامل لپتین، ادیپونکتین، ویسفاتین، رزیستین و امنتین و همچنین سایتوکاین هایی مانند فاکتور نکروزدهنده تومورTNF-α) ،α)، اینترلوکین ٦‌، فاکتور مشتق شده‌ ‏از اپی تلیوم رنگد‌انه ای (PEDF) و پروگرانولین (PGRN) را تولید می کند. هورمون های پیش التهابی تولید شده توسط بافت چربی به عنوان شرکت کننده در ایجاد مقاومت به انسولین، چاقی و همچنین افزایش خطر ابتلا به بیماری های قلبی- عروقی دخیل دانسته  شده اند در حالی که ادیپوکاین های ضد التهابی و ایجاد کننده حساسیت به انسولین مثل ادیپونکتین و امنتین در این موارد کاهش می یابد. بافت چربی دربرگیرنده ‏سلول های چربی، بافت پیوندی، بافت عصبی، شبکه ای از رگ های خونی و سلول های ایمنی است که علاوه ‏بر پاسخ گویی به پیام های برگرفته از سایر سیستم های هورمونی و سیستم اعصاب مرکزی، خود نیز با ترشح فاکتورهای پروتئینی و غیر پروتئینی متعدد، عملکرد های متعددی را تحت شعاع قرار می دهد. لذا هدف از این مطالعه مروری بر هورمون های ترشح شده از این بافت و عملکرد آن ها در بدن می باشد.

لپتین (Leptin)

 

لپتین برگرفته از واژه یونانی لپتوس به معنی لاغر است، یک هورمون پپتیدی غیر گلیکوزیله ١٦ ‏کیلو دالتونی با ١٦٧ ‏آمینو اسید است که به وسیله ژن LEP ‏که به نام ژن ob ‏نیز شناخته می شود، کد می شود. لپتین در سال ١٩٩٤ ‏توسط Jeffrey Friedman  ‏جدا شد و از آن به بعد لقب ژن گرسنگی را به دلیل عملکرد اصلی اش در تنظیم جذب غذا و مصرف انرژی به خود اختصاص داد. این هورمون به طور عمده ‏به وسیله بافت چربی زیر پوستی و در مقادیر کمتر به وسیله بافت چربی احشایی در تناسب با توده ‏چربی فرد ترشح می شود و اثرات خود را از طریق گردش خون به وسیله هدف هایش مانند سیستم عصبی مرکزی، عضلات، کبد و بافت چربی و ... اعمال می کند. کشف لپتین در تعریف جدید از بافت چربی به عنوان یک ارگان درون ریز بسیار موثر بود‏، به جهت اینکه دیدگاه ‏های سنتی، که بافت چربی را صرفا یک بافت ذخیره ‏کننده  ‏معرفی می کردند را بی اعتبار ساخت. لپتین به گیرنده ‏های خود به نام لپتین رسپتور باند می شود که توسط ژن LEPR یا ژن db  ‏کد می شود. این رسپتور دارای ٦ ‏ایزوفرم است و دارای دو فرم بلند و کوتاه ‏که گیرنده های ‏بلند غالبا در هیپوتالاموس بیان می شوند و گیرنده های کوتاه از لحاظ بیان محدود‌تر هستند و مجموعا به خانواده ‌رسپتورهای سایتوکاین ها تعلق دارد. این هورمون به عنوان سنسور توده ‏چربی عمل می کند و غلظت آن در گردش خون به شدت به ذخیره ‌چربی بدن مرتبط است و در چاتی تولید آن افزایش می یابد و از دریافت غذا ممانعت می کند و برعکس. در نتیجه هم انسان ها و هم موش هایی که موتاسیون ژن لپتین یا رسپتورش را به صورت ارثی دارند چاقی زودرس شدیدی را نشان می دهد.

شکل1- موتاسیون در ژن لپتین

 

به عبارتی سطوح لپتین در گردش با بافت چربی سفید در ارتباط است به طوری که با افزایش توده ‏بافت چربی این هورمون دریافت غذا را کاهش داده‏ و مصرف انرژی را به وسیله فاکتورهای آنورکسی ژنیک افزایش می دهد و اساسا اولین نقش لپتین کنترل اشتها می باشد، به طوری که موش هایی که ژن لپتین و یا‌ در رسپتور لپتین دچار موتاسیون شده ‏اند ( ob/ob و db/db به ترتیب) و نیز انسان هایی که در این دو ژن موتاسیون دارند چاق هستند. از طرف  ‏دیگر مطالعات بیان می دارند لپتین حساسیت به انسولین محیطی (کبدی و عضله اسکلتی) را بهبود ‏می بخشد و عملکرد ‏سلول های بتای پانکراس را تعدیل می کند. در اکثر موارد چاقی، بر خلاف وجود رسپتورهای سالم لپتین و همچنین سطح بالای در گردش این هورمون، لپتین قادر به القای کاهش وزن در بدن نمی باشد، که به عبارتی این پاسخ کاهش یافته نسبت به اثرات ضد اشتها و ایجاد حساسیت در برابر انسولین لپتین، مقاومت لپتین نامیده می شود. سطح سرمی این هورمون نشان دهنده اطلاعاتی برای سیستم عصبی مرکزی درباره مقدار انرژی موجود در بافت چربی ذخیره ای بدن است. این هورمون اثرات مرکزی خود را از طریق سامانه های نوراندوکرین متعددی که در مغز وجود دارند، اعمال می کند، از جمله آن ها می توان نوروپپتید y، پپتید شبه گلوکان ١‌، ملانوکورتین و هورمون تحریک کننده ترشح کورتیزول (CRH) را نام برد. گیرنده های ویژه ای در هیپوتالاموس، با مهار ترشح نوروپپتید y باعث کاهش اشتها می شود و از طرف دیگر با افزایش میزان متابولیسم بدن، میزان انرژی مورد نیاز و در نتیجه میزان چربی بدن را کنترل می کند. عوامل فیزیولوژیک مختلفی نیز بر سطح سرمی لپتین اثر می گذارند مانند: ناشتایی، ورزش و قرار گرفتن در معرض سرما که هر کدام از این موارد موجب کاهش در بروز ژن ob ‏و در نتیجه کاهش سطح لپتین در گردش می شوند. همچنین سطوح سرمی لپتین در طول شب بالاتر است، لذا این فرضیه که لپتین می تواند با تنظیم ترشح هورمون رشد رابطه داشته باشد، مطرح است. در هر درجه ای از بلوغ جنسی، زنان نسبت به مردان سطوح لپتین بالاتری دارند و وقتی سطوح لپتین سرم نسبت به چربی بدن همسان سازی می شود، مشاهده می گردد که در زنان سطوح سرمی لپتین بصورت مستقل از وضعیت چاقی، بلوغ جنسی و وزن بدن، بیشتر از مردان است. همچنین مطالعات نشان می دهند وزن کم تولد با سطح بالای لپتین در بزرگسالی و چاقی ارتباط دارد و به عنوان عامل خطری برای گسترش بیماری های بعدی از جمله چاقی محسوب می شود و متعاقبا می توان از مقادیر لپتین سرم برای پیش بینی خطر افزایش وزن در طول زندگی استفاده کرد. از طرفی نتایج آنالیز گذشته نگر بر روی مقادیر وزن هنگام تولد پیشنهاد کننده این است که مقاومت به لپتین در بزرگسالی می تواند منشا جنینی داشته باشد.

به نظر می رسد که، شایع ترین علت چاقی شروع شونده در دوران جوانی نوعی مقاومت به لپتین از طریق تغییر در ایزوفرم های گیرنده هیپوتالاموسی لپتین باشد که به علت بروز موتاسیون هایی در ناحیه کد کننده ایزوفرم بلند گیرنده لپتین اتفاق می افتد. براساس پژوهش ها، تجویز لپتین به موش های مقاوم به انسولین، مقاومت آن ها را کاهش داده است. در انسان مقاومت به انسولین با سطوح بالای لپتین رابطه دارد و مطالعات زیادی هم سطوح لپتین مشابه را در بیماران مبتلا به دیابت نوع ٢ ‏نشان داده اند ‏بنابراین می توان لپتین را نیز در پاتوژنز این بیماری ها دخیل دانست. وجود سطوح بسیار بالای لپتین در بیماران مرحله انتهایی بیماری کلیوی این فرضیه را که بین لاغری شدید در این بیماران و سطوح بالای لپتین رابطه وجود دارد، مطرح می کند. در انسان کمبود مادرزادی لپتین با چاقی شدید، عدم تحمل گلوکز و مقاومت به انسولین همراه است که می تواند با جایگزینی لپتین به عنوان درمان این وضعیت تغییر یابد، لذا در کودکان و بالغین مبتلا به نقص مادرزادی لپتین درمان با لپتین نوترکیب انسانی به طور موفقیت آمیزی چاقی را کاهش می دهد و عملکرد سیستم تولید مثل را بازیابی می کند و همچنین اختلالات هیپوتالاموسی مرتبط با کمبود لپتین را بهبود می دهد. بنابراین اثبات شده است که درمان با لپتین نوترکیب انسانی در چاقی ناشی شده از کمبود لپتین مفید می باشد.

به دلیل نقش لپتین در تنظیم متابولیسم، لپتین یک میانجی سیستم نورواندوکرین و پاسخ های ایمنی است. برخی از فعالیت های لپتین درسیستم ایمنی شامل تعدیل کردن، NK، منوسیت/اماکروفاژ، نوتروفیل، ائوزینوفیل، بازوفیل سلول های دندرتیک و لنفوسیت ها است و احتمالا فعال سازی Tسل ها را القاء می کند. جنبه قابل توجه اثرات لپتین بر سیستم ایمنی، عملکرد آن به عنوان یک سیتوکین پیش التهابی است که به وسیله سلول های التهابی ساخته می شود و mRNA لپتین و سطوح لپتین در گردش با تحریک  التهابی مثل اینترلوکین یک، اینترلوکین شش، لیپوپلی ساکارید و ... افزایش می یابد. این مشاهدات منجر به ایجاد این فرضیه که لپتین یک سیگنال مهم است که وضعیت تغذیه ای میزبان را با توانایی پاسخ به عوامل پاتوژن پیوند می دهد، می شود ‏. این فرضیه به وسیله عمل لپتین به عنوان میانجی مهم در گردش، در عفونت سیستمیک یا التهاب که مکانیم های مغزی مسئول بیماری را فعال می کند حمایت می شود ‏و این یافته بر اساس نتایجی است که بیان می کنند به د‏نبال مواجهه با لیپوپلی ساکارید ها، باکتریمی سیستمیک یا سایر عوامل التهابی افزایش قابل توجهی در مقدار لپتین ایجاد می شود. همچین بیان شده که تولید سایتوکاین از Tسل ها در کودکانی که دچار کمبود لپتین هستند سرکوب می شود و به وسیله تزریق لپتین تولید آن ها مجددا صورت می گیرد. از طرفی گزارش شده است که لپتین تولید هورمون رشد را در سلول های تک هسته ای خون محیطی از طریق پروتئین کینازها و مسیرهای مرتبط با NO تحریک می کند. این اثر لپتین بر تولید هورمون رشد می تواند در هموستاز ایمنی اثرات مهمی داشته باشد. در کل در این مورد توافق نظر وجود دارد که لپتین نقش پیش التهابی دارد و از طرف دیگر از بدن در برابر عفونت ها محافظت می کند.

شکل2- شمایی از عملکرد لپتین

ادیپونکتین (Adiponectin)

 

این هورمون به طور عمده ‏توسط بافت چربی تولید می شود و تنها ادیپوکاینی است که رابطه عکس با توده ‏چربی بدن دارد. توسط ژن Adipo Q ‏کد می شود که پروتئینی با ٢٤٤ ‏اسید آمینه به وزن 30 ‏کیلو دالتون تولید می کند. ادیپونکتین در هموستاز گلوکز و لیپید شرکت دارد و بنابراین در پاتوژنز مقاومت به انسولین و دیابت ایفای نقش می کند. این هورمون در سال ١٩٩٠ ‏کشف شد و غلظت پلاسمایی آن بین ٢ ‏تا ٢٠ ‏میکروگرم/ میلی لیتر می باشد. ادیپونکتین از طریق رسپتورهای خود به نام Adipo R1 ‏و Adipo R2 عمل می کند که این دوگیرنده های غشاءگذری هستند که به محض ‏اتصال به لیگاند، آبشار سیگنالینگ را فعال می کنند. Adipo R1 به طور عمده در عضله اسکلتی یافت می شود اما همچنین در هیپوتالاموس، کبد و دیگر بافت ها نیز ظاهر می شود. Adipo R2 ‏معمولا در بافت کبد یافت می شود اما در بافت چربی سفید و عروق نیز دیده ‏می شود. مطالعات نشان داده اند که چاقی با سطوح پایین ادیپونکتین و همچنین بیان کاهش یافته گیرنده های Adipo R1 ‏و Adipo R2 ‏مرتبط است. سطح پلاسمایی این هورمون نه تنها در افراد چاق کاهش می یابد، بلکه در افراد غیر چاق با شرایط مرتبط مانند دیابت نوع ٢ ‏و بیماری های قلبی- عروقی نیز کاهش می یابد. ادیپونکتین به عنوان یک هورمون حساس کننده نسبت به انسولین شناخته شده که با کاهش محتوای تری گلیسیرید کبد و عضله، از طریق افزایش فعالیت Ampk ‏و بیان مولکول های مصرف کننده انرژی کار می کند. از این رو این هورمون خواص مشابه ورزش را دارد چرا که جذب گلوکز در عضله را افزایش می دهد و تولید گلوکز در کبد را سرکوب می کند. بر خلاف لپتین، سطح پلاسمایی ادیپونکتین در افراد لاغر افزایش می یابد و در انسان ها و حیوانات چاق و مبتلا به دیابت نوع دو کاهش می یابد. هنگامی که غلظت این هورمون همراه با چاقی کاهش می یابد، این شرایط به عنوان هیپوادیپونکتینمیا شناخته شده که در این مورد غلظت سایتوکاین هایی مانند TNF-α ‏افزایش می یابد. ادیپونکتین در پلاسما به سه فرم گردش می کند: تری مر، هگزامر (که الیگومری با وزن مولکولی پایین هم خوانده می شود یا LMW) و مولتی مر با وزن مولکولی بالا(HMW)، لازم به ذکر است که تمام فرم ها فعالیت بیولوژیکی متفاوتی دارند و به نظر می رسد HMW فرم فعال تر آن است. در مطالعه ای روی ٦٦١ ‏مرد ژاپنی بیان شده که غلظت پلاسمایی پایین ادیپونکتین (زیر ٤ ‏میکروگرم میلی لیتر) با چاقی شکمی، هیپرتری گلیسریدمی، غلظت پائین HDL‏، پرفشاری خون، غلظت بالای گلوکز ناشتا و سندروم متابولیک مرتبط بوده است و از طرف دیگر گفته شده که سطوح بالای ادیپونکتین در افراد سالم با اثرات ضد التهابی، آنتی آتروژنیک و آنتی دیابتیک همراه است. ادیپونکتین تولید و فعالیت TNF-α را کاهش می دهد و از سوی دیگر فعالیت های ضد التهابی این هورمون با مهار تولید اینترلوکین ٦ ‏همراه با القای تولید سایتوکاین های ضدالتهابی مانند اینترلوکین ١٠ ‏و آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 1 همراه است. مطالعات نشان می دهند که تجویز ادیپونکتین نوترکیب به جوندگان منجر به افزایش جذب گلوکز، افت سطح اسیدهای چرب آزاد پلاسما و افزایش اکسیداسیون اسیدهای چرب در عضلات شده و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد و همچنین حساسیت به انسولین در کل بدن را بهبود می بخشد. بیان شده موش های با کمبود ادیپونکتین مقاومت به انسولین و عدم تحمل گلوکز را نشان می دهند. علاوه بر اثرات مرتبط با حساسیت انسولین ممکن است این هورمون متابولیسم گلوکز را از طریق تحریک ترشح انسولین پانکراسی در درون بدن تغییر دهد. از طرف دیگر جدای از این اعمال محیطی نشان داده شده ادیپونکتین جذب غذا و مصرف انرژی را در طول دوره روزه داری (‌افزایش مصرف غذا و کاهش مصرف انرژی) و تغذیه مجدد (اثرات متضاد) از طریق اثر بر سیستم عصبی مرکزی تعدیل می کند. همچنین بیان شده به عنوان سودمندترین پروتئین ترشح شده از بافت چربی، ادیپونکتین تحت شرایط نرمال به عنوان عامل پیش آپوپتوزی، ضد تکثیر و ضد التهابی عمل می کند. بررسی ها نشان می دهد کاهش در بیان این هورمون با بسیاری از سرطان ها مثل سینه، اندومتریوم، کلون، مری، کبل و بسیاری دیگر در ارتباط است. عملکرد ادیپونکتین در لاین هایی از سرطان سینه که رسپتور های Adipo R1 ‏و Adipo R2 را بیان می کنند، شامل کاهش تهاجم سرطان و مهاجرت به سلول های دیگر است. از طرف دیگر محققان بیان می کنند که ادیپونکتین یک عامل ضد سرطان در لاین های سلولی از سرطان سینه شامل MCF-7 و MDA-MB-231 و T47D می باشد که از طریق ویژگی های ضد تکثیری خود عمل می نماید. در هر سه این لاین های سلولی سرطانی ادیپونکتین فعالیت آپوپتوز سلول را افزایش می دهد و سیکل تنظیمی سلول را مهار می کند.

‏به طور کلی سطح بالای ادیپونکتین اثرات تضعیف کننده بر بروز سرطان و پیشرفت آن دارد و رابطه معکوس آن با بافت چربی از نقش ادیپونکتین در سرطان آن گونه که با چاقی و وضعیت وزن ارتباط دارد، حمایت می کند.

شکل3- شمایی از عملکرد ادیپونکتین

رزیستین (Resistin)

 

ژن انسانی RETN مسئول کد کردن و تولید رزیستین (ادیپوکاین کوچک) به وزن مولکولی تقریبا 12.5 ‏کیلودالتون متشکل از ١٠٨ ‏آمینو اسید است. این هورمون در سال ٢٠٠١ ‏توسط Steppan و همکارانش کشف شد. رزیستین یک پروتئین غنی از سیستئین است که به خانواده مولکول های مشابه رزیستین (Resistin Like Molecules.RELMs) ‏ تعلق دارد و همچنین به عنوان (FIZZ(Found in Inflammation Zone نیز شناخته می شود (در منطقه التهابی یافت می شود). اگر چه بیان این هورمون در ابتدا در بافت چربی تشخیص داده شد، اما سطوح قابل ملاحظه ای از این هورمون در انسان توسط لوکوسیت های تک هسته ای، ماکروفاژها، طحال و سلول های مغز استخوان ترشح می شود.

‏این هورمون نام خود را به علت ایجاد مقاومت به انسولین در موش ها از resistance گرفته است. رزیستین در خون به صورت هگزامر و تریمر گردش می کند. فرم با وزن مولکولی بالا (هگزامر‌) بیشترین مقدار را دارد اما فعالیت آن نسبت به فرم تریمر که به شدت مقاومت به انسولین را القاء می کند، کمتر است. مونوسیت ها و ماکروفاژها منبع اصلی تولید رزیستین در انسان هستند اگر چه که بیان رزیستین در جوندگان منحصرا به بافت چربی محدود شده است. سایتوکاین های التهابی مانند اینترلوکین ١، اینترلوکین ٦، TNF-α و LPS بیان رزیستین را در ماکروفاژهای انسان القاء می کند و از طرف دیگر رزیستین تولید IL6 و TNF-α را از طریق مسیر سیگنالینگ NF-kB، توسط سلول های تک هسته ای محیطی تحریک می کند. علاوه بر این تجویز اندوتوکسین به داوطلبان انسانی به طور چشمگیری با افزایش سطوح رزیستین در گردش مرتبط بوده است.

‏بنابراین در انسان ها به نظر می رسد که رزیستین به عنوان یک میانجی مهم مقاومت به انسولین مرتبط با عفونت و احتمالا سایر شرایط التهابی عمل می کند.

همچنین بیان شده که رزیستین می تواند به عنوان یک پیوند میان چاقی، دیابت و مقاومت به انسولین در نظر گرفته شود. در برخی از بررسی ها بیان شده که سطح رزیستین پلاسما در افراد چاق افزایش می یابد در حالی که برخی دیگر گزارش کرده اند که ورزشکاران (که حساسیت بالا نسبت به انسولین دارند) سطوح بالاتری از رزیستین را در پلاسما نسبت به افراد چاق دارند. لذا در این راستا مشاهده شده که تستوسترون بیان رزیستین را افزایش می دهد.

‏لازم به ذکر است که تفاوت اساسی در توالی آمینواسیدهای رزیستین انسانی و موشی وجود دارد که در واقع نشان می دهد که فعالیت های فیزیولوژیک این ادیپوکاین ممکن است در انسان و موش متفاوت باشد. لذا در این راستا و برای حل این مسئله بحث برانگیز، Qatanani و همکارانش موشی ایجاد کردند که رزیستین انسانی را در ماکروفاژ ها بیان می کرد (نه در بافت چربی) که این موضوح یک سیستم قدرتمند برای اثبات اهمیت رزیستین انسانی در دیابت نوع دو و چاقی فراهم کرد.

‏نشان داده شده که رزیستین می تواند با فعالیت بیماری در بیماران با بیماری التهابی روده، شدت بیماری در سپسیس شدید و همچنین بیماری عروق کرونر نیز مرتبط باشد علاوه بر این ممکن است رزیستین در پاتوژنز آرتریت روماتوئید نیز نقش داشته باشد.

‏تعدادی از مکانیسم ها برای دخالت رزیستین در پاتوژنز سرطان در مقالات ارائه شده است. بسیاری از ‏این مکانیسم ها از طریق آبشار سیگنالینک درون سلولی می باشد و بسیاری نیزاز طریق مسیرسیگنالینگ NF-kB اثرات نهایی این مسیر ها افزایش شاخصه های التهابی و جذب سلول های ایمنی، تغییر در بیان مولکول های چسبان و تولید محصولات سلولی است که بقاء را افزایش می دهد و به سلول های سرطانی در جهت تمایز و متاستاز کمک می کند. 

شکل4- شمایی از عملکرد رزیستی

ویسفاتین (Visfatin)

 

یک پروتئین ۵٢ ‏کیلودالتونی اسمت که ذر انسان از ٤٩١ ‏آمینو اسید تشکیل شده و به عنوان فاکتور افزایش دهنده ‏کلنی سلول های پیشسازPBEF) B) شناخته می شود‏. به دلیل تولید بالاتر این هورمون در بافت چربی احشایی (Visceral) نسبت به بافت چوبی زیر جلدی، ویسفاتین نامیده شد. اگر چه مطالعات نشان می دهند که ویسفاتین ممکن است به مقدار زیادی در ماکروفاژهایی که به بافت چربی نفوذ می کنند، بیان شود. بنابراین پیشنهاد شده ‏که ماکروفاژها ویسفاتین را در پاسخ به سیگنال های التهابی آزاد می کنند. مشابه انسولین، ویسفاتین در شرایط آزمایشگاه ‏جذب گلوکز را توسط ادیپوسیت ها و مونوسیت ها افزایش داده ‏و مانع از رهاسازی گلوکز توسط کبد می شود. اثرات مشابه انسولین ویسفاتین، در فسفریلیشن رسپتورهای انسولین IRS1 و IRS2 مشاهده ‏شد. جالب توجه است که ویسفاتین و انسولین تمایل مشابهی برای رسپتور انسولین دارند ولی در سایت های متفاوتی به رسپتور باند می شود. لازم به ذکر است که ویسفاتین به عنوان Nampt (نیکوتین آمید فسفو ریبوزیل ترانسفراز) هم عمل می کند. Nampt نقش مهمی در جهت تنظیم انرژی سلولی و همچنین کنترل آنزیم های وابسته به NAD ایفا می کند. در  

واقع ویسفاتین فعالیت درون سلولی آنزیم های وابسته به NAD/NADH که برای ترشح انسولین تحریک شده با گلوکز حیاتی هستند را در سلول ها بتای پانکراس تنظیم می کند. سطوح ویسفاتین در گردش به طور تنگاتنگی با تجمع WAT مرتبط است و سنتز آن به وسیله چندین فاکتور شامل TNF-α، گلوکورتیکوئید ها، IL-6 و هورمون رشد (GH) تنظیم می شود. این هورمون توانایی پیش التهابی و آنتی آپوپتوتیک دارد و نقش مهمی در بیماری های التهابی و عفونی ایفا می کند. سطح پلاسمایی ویسفاتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع دو افزایش می یابد در حالی که سطح ویسفاتین ناشتا در بیماران مبتلا به دیابت نوع یک کمتر است و همچنین نشان داده ‏شده ‏که سطح پلاسمایی ویسفاتین با زوال پیشرونده ‏سلول های بتا در دیابت نوع دو افزایش می یابد.

‏با وجود مسائل بحث برانگیز درباره نقش ویسفاتین در چاقی، شواهد نشان می دهد که بین چاقی و سطوح افزایش یافته ویسفاتین ارتباط وجود دارد. در مطالعه اخیر متا آنالیز انجام شده ‏توسط Chang و همکارانش، مشاهده‏کردند که همبستگی مثبتی بین ویسفاتین و مقاومت به انسولین مثل ارتباط سطوح افزایش یافته ویسفاتین با چاقی، سندروم متابولیک، دیابت نوع ٢ ‏و بیماری های قلبی- عروقی وجود دارد. مطالعات نشان می دهند که ویسفاتین در توسعه و پاتوفیزیولوژی تعدادی از سرطان های مختلف از جمله کلورکتال، سینه و تخمدان ذخیل است. نقش ویسفاتین در پیشرفت سرطان های ذکر شده را به چند مکانیسم احتمالی نسبت می دهند. اولین مورد این است که ویسفاتین می تواند به طور مستقیم تولید سایتوکاین های التهابی مثل اینترلوکین ٦ ‏و TNF-α را القاء کند. مکانیسم دوم که ویسفاتین را با خطر افزایش ابتلا به سرطان مرتبط می کند، نقش آن در افزایش بقای سلول های سرطانی و مهاجرت آن ها از طریق بیان چندین رسپتور است و مکانیسم آخر مربوط به فعالیت آنزیمی ویسفاتین (Nampt) است که بقای سلول و آنژیوژنز را افزایش می دهد.

شکل5- شمایی از عملکرد ویسفاتین

امنتین (Omentin)

 

امنتین ادیپوکاینی به وزن ٧٨ ‏کیلو دالتون است که عمدتا توسط بافت چربی امنتال ترشح می شود. در واقع این ادیپوکاین به طور عمده ‏ای در بافت چربی دور عروقی و اپی کاردیال بیان می شود. در ابتدا امنتین به عنوان لکتین محلول متصل شونده ‏به گالاکتوفورانوز (اینتلکتین) شناسایی شد. مشخص شده ‏که این ادیپوکاین جذب گلوکز تحریک شده ‏با انسولین را در سلول های بافت چربی انسان از طریق مسیر سیگنالینگ Akt ‏در محیط in vitro افزایش می دهد و از طرفی هم بیان امنتین در بافت چربی احشایی در چاقی و مقاومت به انسولین کاهش می یابد. سطوح در گردش امنتین در افراد سالم تقریبا 0/32 ‏میکروگرم/ میلی لیتر گزارش شده ‏اما در افراد مبتلا به چاقی این مقدار به 0/31 ‏‏کاهش می یابد. در واقح اثرات پاراکراین و اندوکرینی امنتین در افراد با وزن طبیعی، افزایش حساسیت به انسولین و متابولیسم گلوکز می باشد. سطح پلاسمایی امنتین1‏، ایزوفرم عمده در گردش خون انسان، رابطه معکوسی با چاقی و مقاومت به انسولین دارد و به طور مثبتی با سطوح ادیپونکتین HDL مرتبط است. در مطالعات دیگر نیز بیان شده که تیمار نمونه های بافت چربی امنتال انسانی با گلوکز و انسولین منجر به کاهش بیان وابسته به دوز امنتین می شود و از طرفی تزریق طولانی مدت انسولین-گلوکز در افراد سالم منجر به کاهش قابل توجه در سطح امنتین می شود. اخیرا Herder و همکارانش گزارش کردند که امنتین اعمال خود را از طریق تنظیم افزایش ادیپونکتین انجام می دهد که به نوبه

خود متابولیسم لیپید را تحت تاثیر قرار می دهد و از این طریق به طور غیر مستقیم حساسیت به انسولین را در انسان افزایش می دهد. همچنین تحقیقات نشان می دهند که تیمار سلول های اندوتلیال انسانی و حیوانی با امنتین منجر به اتساح عروق از طریق نیتریک اکساید(NO) مشتق شده از ادوتلیوم و سرکوب TNF-α و متعاقب آن سرکوب التهاب عروق می شود. با توجه به اثر گشادکنندگی عروق امنتین بر رگ های خونی بیان شده که این ادیپوکاین ممکن است یک نقش محافظتی در آترواسکلروزیس عروق کرونر، چاقی مرتبط با اختلالات قلبی- عروقی و همچنین فشار خون بالا داشته باشد.

‏در بررسی دیگری Tan و همکارانش اعلام کرد ‏که امنتین به طور قابل توجهی منجر به کاهش پروتئین واکنش فاز حاد (CRP) و TNF-α ناشی شده از مسیر سیگنالینگ NF-kB در سلول های اندوتلیال انسانی می شود که نشان دهنده این اسمت که امنتین- ١ ‏می تواند به عنوان یک ادیپوکاین ضد التهابی در انسان باشد.

‏طبق یافته های به دست آمده امنتین می تواند در سلول های سرطانی کبدی به عنوان عامل ضد سرطان به دلیل گسترش آپوپتوز در سلول های سرطانی در نظر گرفته شود. طبق گفته Zhang و همکاران امنتین تکثیر سلول های سرطانی کبد را از طریق تنظیم افزایشی پروتئین P21 در سلول های سرطانی کبد انسان مهار می کند که به نوبه خود سطح پروتئین P53 را به عنوان سرکوب کننده تومور افزایش می دهد. همچنین امنتین آپوپتوز سلول های سرطانی کبد را از طریق افزایش نسبت bax به bcl-2 و القاء فعالسازی کاسپاز ٣ ‏افزایش می دهد. با این وجود لازم است که پژوهش های بیشتری در این رابطه صورت بگیرد.

بحث و نتیجه‌گیری

 

با توجه به مروری که بر هورمون های بافت چربی گذشت، شناخت مکانیسم های زیر بنایی دخالت ادیپوکاین ها در چاقی، مقاومت به انسولین، سرطان و ... از اهمیت زیادی به جهت کاهش عوامل خطر و همچنین اقدامات درمانی دارد. چاقی با طیف وسیعی از بیماری ها شامل مقاومت به انسولین، کبد چرب، آ‌ترواسکلروزیس، انوح مختلف سرطان ها و ... در ارتباط است. به همین جهت ضرورت شناخت ما از پاتوژنز چاقی و عوارض متابولیک آن و همچنین شناخت اثرات متنوع ادیپوکاین های بافت چربی و نحوه تعامل آن ها روز به روز بیشتر می شود و امید است که با پرده ‏برداشتن از نقش های پاتوفیزیولوژیک ادیپوکاین ها در بیماری های القاء شده ‏به وسیله چاقی بتوان قدمی در جهت آگاهی انسان و همچنین دستیابی به درمان های دارویی جدید برداشت.

دکتر ناهید عین الهی

دانشیار، گروه علوم آزمایشگاهی، دانشکده پیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران

عاطفه علیرضایی

کارشناسی علوم آزمایشگاهی، دانشکده پیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران